Здоровье
15 мин.

Молчание, которое убило тысячи. Как фармакомпания вывела на рынок опасную таблетку от боли

10

С точки зрения экономики лекарства – это товар, а их производство – бизнес, в котором действуют точно такие же законы, как и в других сферах. Фармкомпании, разрабатывающие и выпускающие лекарства, неизбежно конкурируют между собой, и, к сожалению, не всегда делают это честно. Чаще всего недобросовестная конкуренция сводится к агрессивной рекламе, когда препарат, ничем не отличающийся от аналогов, преподносится как уникальная чудо-таблетка. Вредит такой подход обычно только конкурентам, пациенты при этом получают еще один качественный и проверенный препарат.

Но случается, что соперничество выходит на новый уровень и в погоне за прибылью и продажами фармкомпании скрывают некоторые результаты исследований, из-за чего на рынке оказывается препарат, может и действенный, но далеко не безопасный для людей. Об одном из самых вопиющих случаев такого рода, который привел к тысячам смертей, рассказывает врач-хирург Светлана Левченко (Институт общей и неотложной хирургии им. В.Т. Зайцева НАМН Украины).

НПВС и проблемы с ЖКТ: в чем связь

Заболевший человек в первую очередь стремится облегчить боль, а врачи и фармацевты ищут простое и безопасное лекарство для этого. Начиная с 1829 года, когда из ивовой коры была синтезирована салициловая кислота (аспирин), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) применялись для облегчения боли все чаще, постепенно вытесняя вызывающие привыкание опиаты. В современной медицине НПВС являются средствами первой линии для купирования воспаления и боли, в большинстве стран такие препараты продаются без рецепта, их назначают врачи при многих заболеваниях. Нередко их нужно принимать длительным курсом.

Именно с этим обстоятельством связана основная проблема НПВС: препараты этой группы раздражают слизистые ЖКТ, при длительном приеме провоцируя гастрит, язвенную болезнь и желудочно-кишечные кровотечения. Такие осложнения возникают из-за того, что НПВС блокируют фермент циклооксигеназу (ЦОГ) – он отвечает за выработку физиологических медиаторов простагландинов. Одной из функций простагландинов является регуляция воспалительной реакции – если заблокировать их выработку, воспаление будет купировано. Но есть у простагландинов и другая роль – они защищают слизистые оболочки ЖКТ от повреждений. Снижение уровня простагландинов приводит к нарушению местного кровотока в слизистой желудка, снижению секреции защитных компонентов слизи в желудке. То есть при блокировке ЦОГ слизистые желудка и кишечника оказываются беззащитны и повреждаются.

В конце 80-х годов прошлого века ученые выяснили, что фермент ЦОГ существует в трех формах: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3 (некоторые авторы считают последнюю форму вариантом ЦОГ-1, в любом случае, этот изомер вообще не имеет отношения к воспалительной реакции, поэтому не будем останавливаться на нем).

ЦОГ-1 отвечает преимущественно за выработку «защитных» простагландинов, а ЦОГ-2 – за синтез простагландинов, регулирующих воспаление. Следовательно, нужно было разработать НПВС, которые бы блокировали только ЦОГ-2. То есть синтезировать селективные блокаторы. Так появилась широкая группа препаратов под общим названием «коксибы». Печальный герой этой истории рофекоксиб, также известный под коммерческими названиями Vioxx, Ceoxx и Ceeoxx, относится именно к этой группе.

«Чудо-таблетка» от боли и не только

Препарат рофекоксиб получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году. FDA – это эдакий американский Роскомнадзор, но репутация у него гораздо более жесткая, чем у российского аналога. Фраза «Одобрено FDA» (а без такой отметки ни одно лекарство не может быть выпущено в продажу) для простого американца эквивалентна примерно известной советской звездочке «знак качества» для нашего соотечественника. Согласно закону, одобрение FDA означает, что «польза от продукта превосходит его известные риски при надлежащем использовании». Не то чтобы FDA обладают кристально чистой репутацией – иски против организации периодически случаются. Тем не менее доверие к ней общества традиционно велико, хотя эта история довольно сильно его подорвала.

Вернёмся к нашему герою. С момента официального одобрения и до запрета рофекоксиб был назначен более чем 80 миллионам пациентов во всем мире. Цифра впечатляющая и это понятно: НПВС – основа лекарственной терапии практически всех хронических заболеваний суставов, кроме того, их широко применяют при любых болях – от менструальной до послеоперационной, особенно популярны препараты этого ряда после стоматологических вмешательств.

Vioxx – НПВС из группы коксибов, то есть не должен провоцировать поражение желудочно-кишечного тракта. Неудивительно, что вдохновленные такими возможностями и подстегиваемые рекламой (а производитель рофекоксиба, компания Merck, за пределами США и Канады известная как MSDerck & Co., на продвижение своего продукта денег не жалела) врачи всего мира вовсю назначали «чудо-таблетки» своим пациентам.

На практике препарат действительно показывал себя хорошо: эффективность при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита, послеоперационных болей была сравнима с проверенными временем неселективными НПВС (подавляющими активность всех ЦОГ), при этом препарат не раздражал ЖКТ, а частота гастрита, желудочно-кишечных кровотечений и нарушений стула на фоне приема рофекоксиба не возрастала. Так Vioxx стал средством №1. Предлагались и довольно оригинальные способы применения нового препарата: так, например, в Индии было проведено небольшое исследование, которое показало, что рофекоксиб по сравнению с плацебо снижает частоту появления предменструальных угрей.

Другой неожиданный способ применения Vioxx – для лечения болезни Альцгеймера. Масштабные исследования (в них участвовало около 3000 пациентов), которые были проведены в 2000 и 2001 годах для изучения эффективности рофекоксиба в этом направлении, стали одними из первых звоночков, указавших на опасность нового лекарства: они показали повышенную смертность в группе пациентов, принимавших Vioxx, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Несмотря на тревожные данные, специалисты Merck упорно цитировали эти исследования… как доказательство безопасности рофекоксиба.

Исследование VIGOR

Первым исследованием, давшим четкие данные о неблагоприятном действии рофекоксиба на сердечно-сосудистую систему, стало VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research) – в нем сравнили эффективность и безопасность рофекоксиба и неселективного НПВС напроксена, который также широко применяется в США для лечения остеоартрита, купирования мигреней, менструальных и других болей. VIGOR четко показало, что у пациентов, принимавших рофекоксиб, в 4 раза выше риск острого инфаркта миокарда по сравнению с группой, принимавшей напроксен, причем повышение риска инфаркта отмечалось уже начиная со второго месяца приема препарата. Относилось это к пациентам из группы риска по сердечно-сосудистым заболеваниям, то есть к страдающим стенокардией, атеросклерозом, перенесшим инфаркт в прошлом.

Эти результаты, то ли сознательно, то ли по ошибке были истолкованы неверно: не как свидетельство негативного влияния рофекоксиба на сердечно-сосудистую систему, но как результат «защитного эффекта напроксена», потому что напроксен, как и аспирин, блокирует ЦОГ-1, то есть, теоретически, он должен подавлять склеивание тромбоцитов и формирование тромбов. Специалисты Merk представили в FDA результаты исследования VIGOR именно в такой интерпретации: да, риск инфаркта в группе пациентов, принимавших рофекоксиб, выше, но причина в кардиопротекторном действии напроксена.

В FDA в выводах фармацевтов ожидаемо усомнились: для того, чтобы давать такую разницу в воздействии на сердце и сосуды, кардиопротекторный эффект напроксена должен быть в три раза выше, чем у аспирина. Но это, конечно, не так: именно аспирин является препаратом, который успешно применяют для долговременной профилактики инфарктов и инсультов. Ни одно исследование в дальнейшем не показало не то что превосходство – хотя бы такой же уровень результативности у напроксена. В итоге Merk получила предупреждение от FDA и в 2002 году сделала на упаковке Vioxx предупреждающую отметку о том, что людям, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями, нужно принимать препарат с осторожностью. Отметкой все и ограничилось: рофекоксиб продолжили агрессивно рекламировать в прессе и по ТВ, его как и раньше широко назначали врачи.

Спустя несколько месяцев после публикации результатов исследования VIGOR в Медицинском журнале Новой Англии (New England Journal of Medicine, NEJM), редакторы журнала узнали, что в статью об исследовании не были включены выводы FDA, и обвинили Merck в намеренном замалчивании опасных для пациентов фактов. Статья о результатах исследования, по мнению редакторов, намеренно была подана так, чтобы максимально осветить преимущество нового лекарства – его безопасность для пищеварительной системы, при этом умалчивая об опасном недостатке: влиянии на сердце.

В ученой среде заявление редакторов NEJM произвело эффект разорвавшейся бомбы. Одни ученые обвиняли редакторов в необоснованных «наездах» на Merck, другие ополчились на фармацевтов и обвинили их в «манипуляциях данными». По злой иронии эти дискуссии наоборот, сыграли на руку лекарству, сделав ему своеобразную рекламу – некоторые критики даже впоследствии обвиняли редакторов NEJM в намеренном пиаре препарата.

Исследование APPROVe

Рофекоксиб был не единственным блокатором ЦОГ-2, активно пытавшимся завоевать рынок лекарств – к началу нулевых в оборот было запущено сразу несколько коксибов, немного отличавшихся друг от друга формулами, но по сути работавших в одном и том же направлении. Один из препаратов-конкурентов, целекоксиб от компании Pfizer, показал хорошие результаты и был одобрен для профилактики полипов толстой и прямой кишки. Merck не хотели отставать и запустили собственное исследование APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), целью которого было доказать эффективность Vioxx для профилактики таких новообразований и получить соответствующее одобрение FDA. Дополнительной задачей исследования было оценить безопасность рофекоксиба для сердца и сосудов, сравнивая Vioxx не с другим НПВС, как в VIGOR, а с плацебо – вопросы FDA и научного сообщества нужно было снять, иначе преимущества препарата нивелировались его побочными эффектами.

Исследование APPROVe пришлось прекратить досрочно. 18 и более месяцев терапии рофекоксибом давали значительный рост инфарктов и инсультов: почти в два раза чаще по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Кстати, при более коротких курсах лечения препаратом Vioxx выраженного учащения сердечно-сосудистых осложнений не отмечалось. Теперь ситуация была ясна: именно длительный прием рофекоксиба приводил к инфарктам. Оправдать препарат перед FDA и медицинским сообществом не удалось.

Почему коксибы «бьют» по сердцу

Причина негативного влияния на сердечно-сосудистую систему была раскрыта достаточно быстро (по мнению ряда исследователей, специалисты Merck знали о ней еще на стадии разработки рофекоксиба). Стало известно, что ЦОГ-2-зависимые простагландины, или простациклины, оказывают влияние на тонус и состояние стенок кровеносных сосудов. Одновременно с этим фермент ЦОГ-1 управляет выработкой простагландина тромбоксана, который находится в тромбоцитах и вызывают их агрегацию. Коксибы избирательно блокируют фермент ЦОГ-2, то есть подавляют синтез простациклинов, но при этом не влияют на ЦОГ-1, то есть выработка тромбоксана сохраняется. Возникает дисбаланс простагландинов, который может приводить к активации и склеиванию тромбоцитов, повышается риск образования тромбов и закупорки ими просвета сосудов. Впрочем, в Merck категорически отрицали то, что препарат воздействовал на выработку простациклина в ходе испытаний рофекоксиба на лабораторных животных. Позднее было высказано мнение, что кардиотоксичность Vioxx связана с окислением компонентов препарата воздухом при его хранении.

Отзыв препарата из продажи

Результаты исследования APPROVe уже никак нельзя было истолковать в пользу рофекоксиба и компания Merck, понимая, что дальнейшее продвижение препарата на рынке чревато бесконечными судами с пострадавшими пациентами (ведь дело происходило в США, где судиться любят и умеют), 30 сентября 2004 года публично объявила о добровольном отзыве Vioxx из продажи. Вероятно, не последнюю роль в таком решении сыграло и то, что за неделю до объявления, 23 сентября, Merck узнала о результатах новых независимых проверок FDA, которые подтвердили негативное влияние препарата на сердечно-сосудистую систему.

Рофекоксиб оказался одним из самых «популярных» препаратов среди всех, что когда-либо отзывались из продажи. Только за один год, предшествовавший отказу от Vioxx, производитель заработал на нем 2,5 миллиарда долларов, всего лекарство просуществовало на рынке пять лет.

Аналитики FDA, ретроспективно проанализировав результаты этих пяти лет, сообщили чудовищные цифры: препарат вызвал от 88 до 139 тысяч сердечных приступов, не менее трети которых были смертельными. Не исключено, что на деле количество смертельных инфарктов было еще больше: в подобных ситуациях бывает очень сложно доказать четкую связь между приемом препарата и проблемами с сердцем. Кроме того, Vioxx в США и других странах продавался без рецепта, многие пациенты покупали и принимали его без назначения врача, опираясь на активную, даже агрессивную рекламу лекарства.

Спустя месяц после отзыва препарата из продажи авторитетный медицинский журнал The Lancet опубликовал статью, анализирующую известные на тот момент исследования безопасности рофекоксиба. Авторы публикации сделали вывод, что высокий риск сердечно-сосудистых осложнений был известен создателям препарата на протяжении нескольких лет, и лекарство должно было быть отозвано из продажи гораздо раньше, ведь все эти годы от него страдали и умирали люди. В дополнение к этому редакция The Lancet прямо обвинила не только Merck, но и FDA в том, что несмотря на настораживающие результаты исследований, Vioxx продолжал свободно продаваться, широко рекламироваться и активно назначаться пациентам. Представители Merck попытались оправдаться, дескать, аналитическая статья намеренно искажает факты и в ней умолчали об исследованиях, которые не показывали опасные свойства препарата.

Одновременно с этим у рофекоксиба появились лоббисты в FDA, которые настаивали на возвращении препарата на рынок, так как его преимущества для некоторых пациентов перевешивают риски, и вообще НПВС всегда дают осложнения, тот же ибупрофен, но его же из продажи не отзывают. Тем не менее в Merck уже поняли, что возвращать Vioxx в продажу нельзя: на компанию начали подавать в суд пострадавшие пациенты и их родственники.

Лавина судебных исков

Осознав масштабы надвигающейся катастрофы, руководство Merck зарезервировало несколько миллиардов на грядущие судебные расходы и выплаты по искам – сомневаться в том, что их начнут удовлетворять, не приходилось. Боссы позаботились и о том, чтобы заблаговременно очистить свою репутацию: привлекли специалистов одной из крупнейших юридических фирм США, Debevoise & Plimpton LLP, которые подали отчет, в котором вина за сложившуюся ситуацию переносилась с руководства компании Merck на отдел продаж, который якобы переусердствовал в рекламе и скрыл от боссов реальную ситуацию с безопасностью препарата.

К марту 2006 года количество исков против Merck исчислялось тысячами. Первый судебный процесс по поводу гибели пациента, принимавшего рофекоксиб, был запланирован еще на весну 2005 года, но фармакологи сумели отбиться, утверждая, что факт приема лекарства покойным был сфальсифицирован.

Со следующим крупным судом такая уловка уже не прошла: адвокатом семьи умершего от инфаркта на фоне приема Vioxx Роберта Эрнста был Марк Ланье – пожалуй, самый известный и один из лучших американских юристов в области споров, связанных со здравоохранением.

Ланье провел процесс виртуозно и убедил присяжных в том, что именно рофекоксиб спровоцировал смерть несчастного. Вдове присудили огромную выплату – 253,4 миллиона долларов. И в масштабах выплаты Merck сумела найти зацепку: по закону штата Техас компенсация по делу об ущербе здоровью не может превышать 26,1 миллионов. Вердикт несколько раз обжаловали ответчик и истец, в итоге вдова все-таки получила, пусть и уменьшенную, выплату.

Череда судов, последовавших далее, в итоге привела к тому, что Merck согласилась на массовое урегулирование и выплату по 27 000 судебных исков, выдвинутых против компании в связи с последствиями приема рофекоксиба. На все выплаты ушло около 4,85 миллиардов долларов – фармакологи не признаются, но, похоже, в итоге они все-таки остались в плюсе от продаж Vioxx даже после всех штрафов.

На этом скандалы, связанные с рофекоксибом, не закончились. В марте 2009 года экс-руководитель Ццентра острой боли в одном из медицинских центров Массачусетса Скотт Рубен сообщил, что сфальсифицировал результаты 21 исследования эффективности обезболивающих препаратов, в числе которых были рофекоксиб и его конкурент целекоксиб. В Merck отказались давать комментарии по этому поводу.

А что же конкуренты?

Vioxx не был единственным в своем роде – семейство ингибиторов ЦОГ-2 довольно обширное, и большинство препаратов этой группы применяются до сих пор. Но в отличие от рофекоксиба данные исследований по этим лекарствам не скрывались, по более новым препаратам активно проводятся исследования, направленные именно на оценку сердечно-сосудистых рисков.

Выводы, можно сказать, сделаны: в информационных листках коксибов обязательно указывается, что лекарство нельзя принимать пациентам с подтвержденной ишемической болезнью сердца, перенесшим в прошлом инфаркт или инсульт. Также не рекомендуется прием пациентам, больным диабетом, гипертонией, с повышенным уровнем холестерина в крови и курящим. Врачам предписано назначать пациентам из групп риска препарат в минимальной эффективной дозировке и самым коротким курсом.

Еще одним положительным выводом из истории с Vioxx можно назвать то, что теперь все НПВС, а не только селективные ингибиторы ЦОГ-2, тщательнее проверяются на способность негативно влиять на сердце и сосуды.

А у самого рофекоксиба еще есть шанс вернуться на рынок. Ученые предлагают применять его для очень узкой группы больных: пациентов с гемофилией, страдающих от сильной боли в суставах. В такой ситуации плюсы от применения препарата, в частности низкий риск желудочно-кишечных кровотечений, существенно перевешивают вероятные риски, особенно в ситуации, когда свертываемость крови и так практически отсутствует.

Мораль этой истории проста: о рисках нужно говорить прямо. В некоторых случаях молчание действительно убивает.

Больше медицинских расследований и статей про медицинские мифы:

Фото: globallookpress.com/m69; Gettyimages.ru/Sarah Silbiger, Spencer Platt, Tim Johnson/Bloomberg; unsplash.com/Robina Weermeijer; pexels.com/Andrea Piacquadio, Pixabay

Медицина
logoЗдоровье
Почему так